Тезисы докладов - страница 49

^ СОЗДАНИЕ НОВОГО АНТИВИРУСНОГО ПЕПТИДНОГО ПРЕПАРАТА НА ОСНОВЕ ГЛИПРОЛИНОВ


Н.Ф.Мясоедов1), М.В.Мезенцева2), И.М.Шаповал2), Л.А.Андреева1), ^ В.Э.Щербенко2), Ф.И.Ершов1)

1)Учреждение Российской академии наук Институт молекулярной генетики РАН (ИМГ РАН), Москва

2)ГУ научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи РАМН, Москва


В настоящее время крайне важной проблемой остается поиск новых эффективных безвредных препаратов для профилактики и лечения, мало контролируемых заболеваний (таких, как грипп, герпес, гепатиты, туберкулез и многих других), а также обязательный контроль воздействия лечебных средств на иммунную систему людей.

Ранее проведенные исследования пептидов – глипролинов при поддержке Программы фундаментальных исследований Президиума РАН «Фундаментальные науки – медицине» в качестве потенциальных терапевтических средств позволили выделить несколько пептидов, включая известный пептид Селанк, отвечающие современным требованиям. В исследованиях in vitro и in vivo показано, что эти пептиды обладают выраженной противовирусной активностью в различных концентрациях. Проведенные исследования позволили определить спектр их противовирусной активности (в отношении инфекции, вызванной высокопатогенным штаммом вируса гриппа птиц А (H5N1) и вирусом гриппа человека типа А H3N2; при экспериментальном герпесе, вызванном ВПГ 2 типа, гепатите С (генотип 1b) и энцефаломиокардите мышей). Исследовано воздействие этих пептидов на синтез цитокинов in vitro и in vivo как в норме, так и при выше указанных инфекциях. Показано, что эти пептиды способствуют восстановлению цитокинового баланса, нарушенного под действием инфекционных агентов.

Главной целью исследования являлось расширенное изучение спектра противовирусной активности 2-3 пептидов, включая Селанк, ранее отобранных по своим иммуномодулирующим свойствам, противоинфекционной активности и противовирусным свойствам. Показано, что отобранные пептиды, обладают высоким противовирусным эффектом в отношении плохо контролируемых и социально значимых инфекций (гепатит С, грипп человека и птиц, герпетическая и цитомегаловирусная инфекции), а также проявляют потенциальный терапевтический эффект при туберкулезе, хламидиозе, микоплазмозе, определяемый по стандартной методике на клетках крови больных.

Изучено влияние отобранных пептидов – кандидатов в лекарственные препараты, на экспрессию генов ряда цитокинов in vivo, in vitro в клеточных моделях и в клетках крови больных с верифицированным диагнозом гепатит С, грипп, герпетическая и/или цитомегаловирусная инфекции, туберкулез, хламидиоз, микоплазмоз. Пептиды избирательно влияли на цитокиновый каскад, определяющий развитие клеточно-опосредованных и гуморальных иммунных реакций. Уникальность иммуномодулирующих свойств препарата заключается в том, что, модулируя Тип-1 и Тип-2 цитокиновый баланс, препарат способен корректировать развитие иммунного ответа на самых ранних его стадиях, что является наиболее физиологическим путём. Отмечено, что эффективность отобранных пептидов сравнима с используемыми в медицинской практике лекарственными препаратами при изучаемых инфекциях. Получены обнадеживающие данные на модели in vivo при введении пептидов животным разного возраста с целью разработки новых подходов для предотвращения детской смертности и улучшения качества жизни людей пожилого возраста. Эти эксперименты продолжаются.

Результатом исследований является обоснование использования Селанка и некоторых его аналогов – глипролинов, как принципиально новых отечественных иммуномодуляторов, обладающих общеиммуно-тропными и противоинфекционными свойствами.


^ РАЗРАБОТКА ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕРРОЦЕНА


Ю.С.Некрасов1), Л.В.Снегур1), А.А.Сименел1), В.Н.Бабин1), А.Н.Родионов1), Л.А.Островская2), Н.В.Блюхтерова2), М.М.Фомина2)
1)Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН, Москва

2) Институт биохимической физики им. Н.М.Эммануэля РАН, Москва


Выбор оптимального соотношения между эффективностью и токсичностью противоопухолевых препаратов является одной из центральных проблем современной химиотерапии рака, поскольку большинство используемых в настоящее время противоопухолевых средств являются высокотоксичными веществами и их длительное применение часто приводит к тяжелым осложнениям. Исходя из предложенной ранее модели химического канцерогенеза, прогнозирующей возможность использования гетероциклических производных ферроцена в качестве малотоксичных противоопухолевых препаратов, разработаны удобные методы синтеза таких соединений, содержащих в своем составе нетоксичные и широко распространенные в фармакологии азотистые гетероциклы и ферроценильный фрагмент.

С помощью этих методов получен ряд новых, ранее неизвестных, ферроценилалкильных производных тиопиримидинов и нуклеиновых оснований C5H5FeC5H4CHRR’ (R = H, Me, Et, Ph; R’ = тиопиримидины с алкильными, амино- и гидроксильными заместителями в пиримидиновом цикле или нуклеиновые основания) исходя из технологически доступных ферроценилалканолов. Совокупностью физико-химических методов (масс-спектрометрия, ЯМР-спектроскопия, микроанализ) установлено их строение.

В опытах in vivo изучена токсичность и противоопухолевая активность (экспериментальные модели перевиваемых солидных опухолей карцинома 755, меланома В16, карцинома лёгких Льюис) некоторых полученных производных ферроцена. Токсичность охарактеризована уровнем максимально переносимых доз препаратов и находится в пределах ~150 мг/кг. Установлена способность соединений данного ряда оказывать ингибирующее влияние на развитие перевиваемых солидных опухолей. Ростингибирующее действие одного из (ферроценилалкил)тиопиримидинов достигает 96 % (доза 20 мг/кг, пероральное введение), а одного из ферроценилалкильных производных нуклеиновых оснований – 70 % (доза 2,5 мг/кг, внутрибрюшинное введение).

При совместном введении производного ферроцена (доза 5 мг/кг) и противоопухолевого препарата «циклофосфан» (доза 20 мг/кг) обнаружено их синергетное терапевтическое действие на модели карциномы лёгких Льюис; ростингибирующий эффект увеличивается в 3,5-5 раз по сравнению с индивидуальным применением каждого препарата в отдельности.

Таким образом, полученный результат свидетельствует о принципиальной возможности и перспективности использования производных ферроцена для создания нового семейства малотоксичных высокоэффективных противоопухолевых препаратов для лечения и, возможно, профилактики онкологических заболеваний как индивидуально, так и в полихимиотерапии.


Работа выполнена при финансовой поддержке комплексной программы Президиума РАН "Фундаментальные науки – медицине" и программы фундаментальных исследований ОХНМ РАН «Биомолекулярная и медицинская химия».

8217521146694491.html
8217611802937964.html
8217705337326127.html
8217824420611643.html
8217893644551091.html